凋亡和自噬相互关系在类风湿关节炎中进展,本论文可用于凋亡论文范文参考下载，凋亡相关论文写作参考研究。
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【摘 要】 凋亡和自噬作为程序性细胞死亡的两种形式,二者相互联系又相互区别,凋亡和自噬的异常状态和类风湿关节炎的发生、发展密切相关.对于二者相互作用的研究不仅可以进一步揭示类风湿关节炎发生、发展的潜在机制,而且为其治疗和预防提供了新的思路.结合近年来国内外研究进展,就凋亡和自噬的相互关系在类风湿关节炎中的作用进行综述.
【关键词】 关节炎,类风湿；凋亡；自噬；p53；Beclin1；TNF-α；p62；综述
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis,RA）是一种以持续性滑膜炎症、系统性炎症和关节不可逆损伤为特征的自身免疫性疾病.当前,RA的病因及发病机制尚不明确.但是RA的发生和遗传易感、环境和免疫系统紊乱等多重因素共同作用密切相关.现有研究表明,细胞凋亡和细胞自噬的异常状态和RA的发生密切相关[1-2].
1 凋亡和自噬的关系
1.1 凋 亡 细胞凋亡,即Ⅰ型程序性细胞死亡（PCDⅠ）,是指细胞在一定的生理或病理条件下,遵循自身的程序,自己结束其生命的过程.这一过程涉及一系列细胞形态学变化,如细胞核浓缩,片段化和质膜皱褶泡化,以及凋亡小体.同时,细胞凋亡伴随诸多生化改变,包括线粒体外膜透化（MOMP）、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-7的激活以及分解代謝水解酶的活化.
1.2 自 噬 细胞自噬,即Ⅱ型程序性细胞死亡（PCDⅡ）,是指真核细胞内降解自身细胞器和其他大分子的过程.此过程中首先形成自噬膜,自噬膜大多由细胞内线粒体或内质网膜脱落形成,有时细胞质膜和高尔基体膜也会参和自噬膜的形成；随后,自噬膜将细胞内不需要的蛋白质和细胞器包裹起来,形成自噬体；之后,自噬体和细胞内溶酶体共同形成自噬溶酶体,其中的酶可将蛋白质和细胞器水解成为小分子物质供细胞再次利用.由于细胞器和蛋白质进入溶酶体的方式不同,所以自噬可以分为3种形式：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬.
1.3 凋亡和自噬的相互关系 凋亡和自噬的比较见表1.凋亡和自噬的关系可分为3种情况：①自噬为凋亡所需[3]：自噬的发生先于凋亡且自噬可增加凋亡的活性；细胞程序性死亡可以被自噬抑制剂抑制,但不能被凋亡抑制剂所抑制[4].②凋亡和自噬互相拮抗[5]：凋亡可以被自噬抑制,从而促进细胞存活,在抑制自噬后,细胞对凋亡信号的敏感性提高.③自噬和凋亡可相互转化,但其机制还不清楚[3].
2 凋亡和自噬在RA中的作用
RA的病理特点为滑膜异常增生,以及之后的软骨和骨破坏.RA成纤维样滑膜细胞（RA-FLS）定位于关节滑膜内膜衬里层,能够产生多种炎性细胞因子、趋化因子和基质降解酶,参和关节炎症和骨质破坏的发生,因此RA-FLS的异常增生在RA发病机制中发挥重要作用[6]；同时,RA-FLS凋亡抵抗造成了细胞死亡数目减少,异常增殖增多的情况.
目前,有证据表明细胞凋亡抵抗是由于细胞自噬起到了保护细胞的作用,且自噬通路的持续刺激、凋亡水平的下调进一步引起RA-FLS的过度活化及分化[7].细胞自噬在RA-FLS中发挥的作用目前尚不清楚,其和细胞死亡通路之间的关系也不明确.但有研究表明,自噬可能是通过缓解RA-FLS内质网应激压力促进细胞存活[7-8].Xu等[9]发现,RA滑膜衬里层自噬作用增强,且和RA-FLS凋亡抵抗呈正相关,这说明自噬抑制RA-FLS凋亡；同时该研究还发现,利用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）刺激RA-FLS可诱导内质网应激增加,同时可使细胞自噬增强,从而清除胞质内未折叠或错误折叠的蛋白,抑制滑膜细胞的凋亡而促进生存.Shin等[7]研究发现,利用毒胡萝卜素刺激RA-FLS后自噬增加,凋亡减少；当用Beclin1 siRNA抑制自噬后,RA-FLS对内质网应激诱导凋亡的易感性增强.
由此可见,自噬和凋亡的平衡状态在这一系列变化中起着重要作用,因此我们要从分子机制探讨二者在RA中的关系.
2.1 p53 p53是目前研究最多的抑癌基因之一,其对细胞凋亡和自噬都有调控作用.当机体遇到缺血缺氧、DNA损伤以及原癌基因异常表达等情况时,p53会被激活,其通过上调促凋亡基因的表达,促进细胞凋亡的发生[3].在细胞自噬中,p53发挥双重调节作用；细胞核中的p53促进自噬,胞质中的p53抑制自噬[10].
研究发现,RA患者滑膜组织中的p53发生了基因突变[11].Takatori等[12]研究发现,缺失p53基因小鼠的滑膜细胞增长显著增加,同时凋亡明显减少；还发现在RA患者的p53突变率较高的滑膜组织中白细胞介素-6（IL-6）的含量也增高,这说明p53可能参和调节IL-6的过表达.已知IL-6是一种促炎症细胞因子,作为一种重要介质也参和了RA滑膜炎症和关节损伤.这说明p53除了在凋亡和自噬环节中参和RA,还通过其他环节参和RA的发生、发展.另外有研究发现,RA患者淋巴细胞中的p53表达相较于正常人是偏低的[13],这和p53在滑膜组织中的表达正好相反,其机制目前还不清楚.在活动期RA患者的关节内,滑膜细胞凋亡水平降低,而提高其凋亡水平,患者症状会有所缓解.综上所述,在RA发生时p53表达降低,使凋亡水平下降,自噬水平升高,人为提高凋亡水平或抑制自噬的发生[14],都能起到缓解症状的作用.
2.2 Beclin1 Beclin1有3个重要的结构域,分别为Bcl-2结合部位（BH3）、进化保守结构域（ECD）和螺旋-螺旋结构域（CCD）[15].自噬调控因子和不同的Beclin1结构域结合后,可实现对自噬水平的正向或负向调控[16].抗凋亡蛋白Bcl-2、
Bcl-xL可以和Beclin1的BH3结构域结合,抑制其抗凋亡作用；同时,Bcl-2或Bcl-xL高表达还可以抑制自噬[17].由此可见,Beclin1在调控细胞凋亡和自噬过程中都发挥着重要作用.
结论：关于凋亡方面的的相关大学硕士和相关本科毕业论文以及相关细胞凋亡的特征论文开题报告范文和职称论文写作参考文献资料下载。
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